ニュース

May 24, 2023

軸索のエネルギー代謝と老化および神経変性疾患への影響

Molecular Neurodegeneration volume 18、記事番号: 49 (2023) この記事を引用 1059 アクセス 20 Altmetric Metrics の詳細 人間の研究では、脳における生体エネルギーの不適応が一貫して特定されています

分子神経変性 18 巻、記事番号: 49 (2023) この記事を引用

1059 アクセス

20 オルトメトリック

メトリクスの詳細

人間を対象とした研究では、加齢に伴う脳の生体エネルギーの不適応や、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症などの加齢に伴う神経変性疾患（NDA）が一貫して確認されています。 グルコースは主要な脳燃料であり、老化やNDAの影響を受けやすい脳領域ではグルコース代謝低下が観察されています。 多くの神経変性の影響を受けやすい領域は、脳コネクトームのトポロジカルな中心ハブにあり、密に相互接続された長距離軸索によって結合されています。 コネクトームの主要な構成要素である軸索は、神経伝達やその他の重要な活動をサポートするために高い代謝ニーズを持っています。 長距離軸索は、損傷、神経毒への曝露、タンパク質ストレス、リソソーム機能不全などに対して特に脆弱です。軸索障害は、多くの場合、神経変性の初期兆候です。 最近の研究では、軸索の維持障害は局所的な生体エネルギー調節不全が原因であると考えられています。 このレビューにより、NDA モデルにおける生体エネルギーを強化または正常化するための代謝指向の神経保護戦略を探求する研究を促進することを目的としています。 ここでは、老化/NDAに伴うグルコース代謝低下とコネクトーム崩壊の間の相関関係を明らかにするために、ヒト患者と動物モデルからの証拠を要約することから始めます。 老化/NDA中に軸索の生体エネルギー調節不全がどのように発生するかに関するメカニズムの研究を促進するために、我々はまず、異なる軸索のサブドメイン（軸索初期セグメント、有髄軸索セグメント、およびシナプス前ボタンを有する軸索幹）における軸索の生体エネルギーに関する現在の文献をレビューする。 各サブドメインでは、組織、生体エネルギーシステムの活動に依存した制御、および外部グリアのサポートに焦点を当てます。 次に、軸索のニコチンアミドアデニン ジヌクレオチド (NAD+) 恒常性を調節する機構を概説します。NAD+ は、NAD+ 生合成、リサイクル、消費経路などのエネルギー代謝プロセスに不可欠な分子です。 第三に、脳コネクトームの先天的な代謝脆弱性に焦点を当て、加齢とNDAの間のその混乱について議論します。 軸索の生体エネルギー欠損は、特に無症候性段階でNDAに発展しており、NAD+恒常性の障害、神経ネットワークの活動亢進による高いエネルギーコスト、およびグリアの病理によってさらに誇張される可能性があります。 代謝脆弱性、軸索障害、アミロイド/タウ病理、認知機能低下の間の因果関係を調べる将来の研究は、治療介入を開発するための基礎的な知識を提供するでしょう。

哺乳類の脳はエネルギー的に要求が高く、体重のわずか 2% しか占めていないにもかかわらず、体の総エネルギー生産量の 20% を消費します [1]。 通常の状況では、グルコースが主要な脳燃料です [2、3]。 したがって、脳は主にグルコースの異化作用に依存してアデノシン三リン酸（ATP）を生成しており、グルコースと酸素の供給を中断することはできません[4]。 ATP を生成するための脳のグルコースの取り込みと異化は、広範囲に研究され、検討されています [3、4、5]。 簡単に言うと、グルコース代謝には、脳細胞へのグルコースの取り込み、細胞質における解糖、およびミトコンドリアにおける酸化的リン酸化（OXPHO）が必要です（表1）。 解糖の各サイクルでは 2 つの ATP が生成されますが、OXPHO では約 30 の ATP が生成されます。 ピルビン酸に加えて、神経細胞のミトコンドリアは、グルコースとピルビン酸の利用可能量が限られている場合に、代替燃料としてケトン体とグルタミンを酸化することができます[6、7、8、9]。

最近の人体研究では、加齢に伴う脳の生体エネルギーの不適応や、アルツハイマー病 (AD) [17]、パーキンソン病 (PD) [18]、ハンチントン病 (HD) [19] などの加齢に伴う神経変性障害 (NDA) が強調されています。 加齢は、認知症および散発性遅発性神経変性疾患の最大の危険因子の 1 つであると考えられています [20]。 単一細胞トランスクリプトーム解析により、ミトコンドリア OXPHO 遺伝子の発現低下が、ニューロンおよび非ニューロン細胞タイプに共通する脳老化の一貫した兆候であることが特定されました [21、22]。 一方、プロテオミクスおよびメタボロミクスプロファイリングは、老化した脳におけるミトコンドリア代謝の低下をさらに実証しています[23、24、25]。 老化プロセスをきっかけとして、有害な環境要因（不健康なライフスタイル [26]、フリーラジカルや神経毒物質への曝露 [27]）、疾患に関連する遺伝子変異 [28]、またはエピジェネティックな修飾 [29] などの神経変性損傷が NDA を引き起こします。 NDA の進行中、エネルギー代謝調節不全は機能低下とともにひどく悪化します [30]。 脳のマルチオミクスデータを使用した統合的なバイオインフォマティクス分析により、AD [17]、PD [18]、HD [19]、筋萎縮性側索硬化症 (ALS) [31] という 4 つの主要な NDA における年齢依存の分子および細胞の変化が明らかになりました。 これらの研究では、共通の発症前の特徴としてミトコンドリア関連の摂動が一貫して特定されています。